Instituída cerca de 1547, a Misericórdia da Sertã terá edificado a Igreja da sua irmandade nos anos que se seguiram à sua fundação, quando era seu provedor o Alcaide-Mor da Sertã, Vicente Caldeira.
Apresenta planta de nave única, sem capela-mor, que forma um espaço unitário articulado com a sacristia e dependências. As fachadas apresentam-se rasgadas por diversas janelas de peito e de sacada, todas de moldura reta simples, apresentando guardas de ferro forjado. Interiormente, a Igreja é coberta por teto de madeira tripartido, com armas da Misericórdia ao centro, pintadas por Joaquim da Silva Motta, possuindo coro-alto ao fundo, com nave decorada por lambril de azulejos, destacando-se ainda o altar-mor em talha dourada, os ricos painéis de azulejos do século XVIII, o pórtico renascentista e a janela gótica.
Junto ao arco triunfal foi colocada a sepultura do Alcaide-Mor Vicente Caldeira e da sua mulher D. Isabel de Alcobia. A capela-mor possui retábulo de talha dourada, possivelmente elaborado nos primeiros anos do século XVII.
Teve obras de vulto no início do século XVIII. Dessa fase destacam-se o retábulo barroco de estilo nacional, teto de caixotões de brutesco, sendo os azulejos azuis e brancos que representavam cenas marianas, já dos anos 40, do século XVIII.
A 13 de novembro de 1569, o hospital da vila era anexado aos bens da irmandade, por alvará régio de D. Sebastião. À semelhança do que sucede com a maior parte das Misericórdias em Portugal, também a Misericórdia da Sertã foi implantada no centro da vila, tornando-se um dos polos da urbe, situada perto dos centros de poder local.
Monumento de Interesse Público desde 2014.